Геномный импринтинг

Геномный импринтинг

Под геномным импринтингом (ГИ) понимают эпигенетический процесс, дифференциально маркирующий материнские и отцовские гомологичные хромосомы, приводящий к разному фенотипическому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца. В генетическом смысле термин «импринтинг» (от англ. imprint — отпечаток) впервые был применен в 1960 г. Хелен Кроуз для описания селективной элиминации отцовских хромосом у насекомых. В 80-х гг. в экспериментах с трансплантацией ядер половых клеток у мышей было показано, что андрогенетические или гиногенетические эмбрионы не могли нормально развиваться в ходе эмбриогенеза. В участках генома, подверженных импринтингу, экспрессируется только один из двух аллелей - отцовский или материнский, т.е. наблюдается моноаллельная экспрессия генов. Второй аллель, вследствие наличия на Геномный импринтинг нем некого отпечатка, импринтирован (выключен или подавлен) и не экспрессируется. Такой способ регуляции работы генов свидетельствует о неэквивалентном вкладе родителей в геном потомков.

Благодаря эволюционной консервативности геномов млекопитающих исследование такого удобного модельного объекта, как мышь, вносит большой вклад в выявление импринтированных генов у человека. Эксперименты на мышах позволили создать и проследить развитие зародышей с двумя гомологичными хромосомами от одного родителя. Такое состояние называется униродительской, или однородительской, дисомией (ОРД), которая бывает материнского (mat) или отцовского (pat) происхождения. В зависимости от стадии мейоза, в которой происходит нерасхождение хромосом, возможны 2 типа ОРД - гетеродисомия и изодисомия (нерасхождение в I и Геномный импринтинг во II мейотическом делениях соответственно). Эффекты импринтинга по разным хромосомам набора у мышей варьировали от ранней эмбриональной летальности до поведенческих нарушений. Всего у данного объекта было выявлено 6 разных хромосом с 15 типами фенотипических проявлений импринтинга, и половина из них детерминировала гибель эмбрионов в начале и середине беременности. У человека ОРД по некоторым хромосомам набора также приводит к аномалиям фенотипа, в частности OPfllSmat и ОРД15ра1 - к синдромам Прадера-Вилли (СПВ) и Энгельмана (СЭ) соответственно, ОРД1 Ipat -к синдрому Видемана-Беквита (СВБ), а ОРД7та1 - к синдрому Рассела-Сильвера. Кроме того, поскольку в результате изодисомии происходит гомозиготизация генов, то это событие может способствовать проявлению Геномный импринтинг рецессивных моногенных дефектов.

Следует отметить, что за последние годы был достигнут большой прогресс в идентификации импринтированных генов. У человека известно уже около 30 таких генов и транскриптов и предполагается, что их число может достигать - 200-500 [15]. Таким образом, к настоящему времени картировано, по-видимому, не более 10-15% генов, подвергающихся импринтингу. Импринтированные гены и транскрипты обнаружены на многих хромосомах человека 1, 5, 6, 7, И, 13, 15, 19 и 20. Однако одной из интригующих особенностей генома млекопитающих стало обнаружение кластерной организации большинства из идентифицированных генов, подверженных импринтингу. У млекопитающих найдены два больших кластера ортологичных импринтированных генов, которые расположены в дистальной и центральной частях хромосомы 7 мыши и в хромосомах 11 и 15 человека. В первом Геномный импринтинг кластере имеется по меньшей мере 7 эволюционно консервативных по статусу импринтинга генов, а во втором — 5. Кластерное расположение часто взаимно противоположно импринтированных генов позволило высказать предположение, что импринтинг этих генов взаимозависим. Исследование данного вопроса показало наличие нескольких механизмов регуляции этих генов как внутри кластера, так и между ними.



В настоящее время хорошо изученным является кластер импринтированных генов, расположенный на длинном плече хромосомы 15 человека(15ц11-q 13). Нарушение работы данных генов приводит к двум классическим болезням геномного импринтинга — СПВ и СЭ. Эти заболевания имеют разные клинические признаки (гипотония, ожирение, умственная отсталость, акромикрия, гипогонадизм при СПВ и атаксия, гиперкинезы, пароксизмальный смех, отсутствие речи Геномный импринтинг при СЭ), но при цитогенетическом исследовании в обоих случаях у большинства больных выявляется делеция общего участка q11-q13 хромосомы 15. При анализе родительского происхождения хромосом обнаружено, что СПВ возникает в результате делеции отцовской хромосомы 15, а СЭ - материнской. Этот факт свидетельствует о моноаллельной экспрессии отцовского гена при СПВ и материнского - при СЭ, делеция единственно активных копий которых приводит к функциональной нуллисомии соответствующих критических генов и развитию заболеваний

Механизм контроля импринтинга при СПВ и СЭ является предметом интенсивных исследований. У части больных с СПВ и СЭ без микроделеции выявляется ОРД хромосомы 15 - материнская и отцовская соответственно. В ходе дальнейшего исследования в проксимальном Геномный импринтинг участке хромосомы 15 были обнаружены противоположно импринтированные кандидатные локусы СПВ и СЭ - SNRPNи UBE3A соответственно. Мутации в этих локусах-мишенях импринтинга были выявлены при семейных случаях заболеваний. Ген SNRPN кодирует полипептид N малого ядерного рибонуклеопротеина, мутации которого вовлечены в патогенез СПВ. Центромернее от этого гена обнаружен центр импринтинга (1C), включающий альтернативно сплайсирующиеся 5'-экзоны гена SNRPN. Мутации в этих экзонах вызывают СЭ, возможно, через потерю способности стирать отпечаток предшествующего поколения, т.е. в ходе оогенеза теряется способность переписывать отпечаток импринтинга в направлении от мужчины к женщине, а в ходе сперматогенеза — от женщины к мужчине. Дистальнее гена SNRPN расположены несколько генов, кодирующих нетранслируемую Геномный импринтинг РНК, которая может быть вовлечена в контроль импринтинга. Ген UBE3A, кодирующий убиквитин-лигазный белок ЗА, экспрессируется с хромосомы матери в мозге, но биаллельно — в других тканях. Он мутирует в некоторых случаях при СЭ, делецирован у 60% больных с этим синдромом и не транскрибируется при отцовской ОРД у третьей группы больных. Однако остается неясным вопрос, как импринтированные эпигенотипы могут распространяться на длинные расстояния от центра импринтинга.


documentaiowyqr.html
documentaioxgaz.html
documentaioxnlh.html
documentaioxuvp.html
documentaioycfx.html
Документ Геномный импринтинг